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Als Emily entdeckt, dass ihr kleiner roter Welpe Clifford über Nacht zehn Fuß gewachsen ist, wendet sie sich an ihren exzentrischen Onkel Casey um Hilfe. Ein verrückter Wissenschaftler will den riesigen, verspielten Welpen fangen, was die gesamte Nachbarschaft dazu zwingt, Clifford zu verstecken. Gemeinsam erleben sie ein unglaubliches und lustiges Abenteuer durch die Stadt, das der ganzen Familie großen Spaß macht.